sobota 7. března 2009

benigní hyperplazie prostaty

Nové trendy v konzervativní léčbě benigní hyperplazie prostaty

MUDr. Martin Lukeš

Benigní hyperplazie prostaty (BHP) je nejčastějším benigním nádorem u mužů ve vyšším věku. Klinická manifestace tohoto onemocnění ve formě symptomů dolních močových cest (LUTS-lower urinary tract symptoms) zhoršuje kvalitu života pacientů. Autoři shrnují současné možnosti a trendy v léčbě benigní hyperplazie prostaty, pozorné sledování a medikamentózní terapii. Minimálně invazivní a klasická chirurgická léčba bude předmětem následujícího sdělení.

Klíčová slova: benigní hyperplazie prostaty, pozorné sledování, medikamentózní terapie

NEW TRENDS IN THE CONSERVATIVE TREATMENT OF BENIGN PROSTATIC HYPERPLASIA

Benign prostatic hyperplasia (BPH) is the most common benign tumour in older men. Authors summarise current possibilities of modern therapy of benign prostatic hyperplasia, watchful waiting and pharmacological therapy. Minimally invasive and

Benigní hyperplazie prostaty (BHP) je diagnóza patologicko-anatomická, jedná se o uzlovité zbytnění prostaty v periuretrální oblasti a tranzitorní zóně týkající se jak epiteliální tak stromální komponenty. Můžeme ji histologicky prokázat asi u 50% šedesátiletých mužů a téměř u 90% osmdesátiletých mužů (3). Doposud však chybí standardní klinická definice BHP. Přibližně 1/3 mužů s BHP má zvětšenou prostatu – BPE (benign prostate enlargement) a asi 1/3 mužů se zvětšenou prostatou má obstrukci dolních močových cest – BPO (benign prostate obstruction). Klinicky se BHP manifestuje LUTS, a to jak evakuačními, tak jímacími mikčními příznaky, močovou retencí, nestabilitou detruzoru, infekcí močových cest, hematurií či dokonce hydronefrozou a renální insuficiencí. LUTS se vyskytuje přibližně u 30% mužů starších 65 let (4,5). Obecně lze říci, že BHP je jedno z nejčastějších onemocnění postihující stárnoucí muže a že se jedná o onemocnění progresivní, které může skončit selháním funkcí dolních močových cest a renální insuficiencí.

V posledních 15 letech vedl výzkum v oblasti farmakologie k vývoji a aplikaci řady nových medikamentů, které způsobily výrazný posun v léčbě BHP. Klasická operační léčba je stále častěji nahrazována medikamentózní terapií a vývoj zaznamenávají i minimální invazivní techniky. Cílem léčby BHP je zlepšení symptomů dolních močových cest a kvality života pacienta, stejně jako předcházení vzniku komplikací spojených s rozvojem BHP.

Pozorné sledování (WW-watchful waiting)

Pozorné sledování jako způsob léčby v současné době uplatňujeme u řady mužů s LUTS, kteří si nestěžují na vysokou míru obtíží. Jedná se o muže s mírnými nebo mírnými/středními LUTS (nezpůsobující vážné zdravotní ohrožení), které kvalitu jejich života ovlivňují jen minimálně nebo vůbec ne a nepotřebují tedy ani konzervativní ani chirurgickou léčbu. Součástí léčby je uklidnění pacienta a jeho edukace (poskytnout informace o BHP, o tom že LUTS neprogreduje u každého, o karcinomu prostaty), pravidelné sledování a úprava životního stylu pacienta (snížení příjmu tekutin v určitou dobu, zmírnění příjmu kofeinu, alkoholu, kontrola event. úprava chronické medikace). Během sledování bude pouze u části pacientů (pokud zůstanou neléčeni) onemocnění progredovat k akutní močové retenci a komplikacím BHP. Naopak u řady pacientů zůstávají symptomy stabilní řadu let a některé symptomy se mohou v průběhu WW spontánně zlepšit (12). U mnohých mužů je tento typ léčby považován za první stupeň v léčebné kaskádě a proto je řadě mužů v určité fázi choroby nabídnuto WW.

Medikamentózní léčba BHP

Inhibitory 5alfa-reduktázy

Normální vývoj prostaty tak její abnormální proliferace vedoucí k BHP jsou pod vlivem androgenní stimulace. Proliferační a růstové aktivity v prostatě jsou zprostředkovány derivátem testosteronu dihydrotestosteronem (DHT). Hladina DHT je relativně stabilní bez ohledu na věk nebo přítomnost BHP. DHT vede k aktivaci transkripce androgen-dependentních genů, čímž dochází k růstu a diferenciaci buněk. Množství DHT navázané na specifické receptory v buněčném jádře je rozhodující pro stimulační účinek androgenů na růst tkáně prostaty (11, 13). 5alfa-reduktáza je enzym, který konvertuje testosteron na účinnější DHT. Vyskytuje se ve dvou formách, typ 1 a typ2. V prostatě se uplatňuje hlavně typ 2 a to takřka výlučně v jejím stromatu (19).

Finasterid je kompetitivní inhibitor lidské 5alfa-reduktázy s vyšší afinitou k 5alfa-reduktáze 2.typu, který přispívá průměrně 80% k plazmatické hladině DHT. Finasterid snižuje plazmatickou hladinu DHT aniž by ovlivňoval hladinu testosteronu, nemá vliv na kvalitu spermatu a neovlivňuje kostní denzitu ani hladiny sérových lipidů (14, 15). Léčba finasteridem v dávce 5mg denně po dobu 12 měsíců snižuje hladiny PSA o 50%, nezpůsobuje však zastření možné přítomnosti karcinomu prostaty (KP) (1). Zdvojením vyšetření hladin PSA lze očekávat přesné zhodnocení.

V současné době, po ukončení četných randomizovaných, placebem kontrolovaných, klinických studií, je zřejmé, že finasterid je účinnější u pacientů s objemem prostaty větší než 40 ml a hladinou PSA vyšší než 1,5 ng/ml, že snižuje objem prostaty, zlepšuje skóre symptomů a rychlost průtoku moči (6, 7, 16, 18). Maximální účinnosti finasteridu je dosaženo po 6 měsíční době léčby.

Finasterid zastavuje přirozenou progresi BHP u mužů se zvětšenou prostatou, významně snižuje akutní močovou retenci a potřebu chirurgické léčby (16, 18). Díky vlivu na růstové faktory v tkáni prostaty se finasterid podílí i na redukci hematurie z prostaty při BHP (10).

Nežádoucí účinky finasteridu jsou minimální. Ve studii PLESS bylo prokázáno, že nežádoucí sexuální účinky související s léčbou finasteridem (pokles libida 6,4%, impotence 8,1%, snížení objemu ejakulátu 3,7%), se vyskytovaly hlavně v 1. roce léčby, v dalších letech již byly srovnatelné s podáváním placeba (20).

Dutasterid je nový lék, inhibitor izoenzymů 1. i 2. typu 5alfa-reduktázy. Důsledkem toho je pokles DHT v séru asi o 90%. Publikované studie prokazují jeho dobrou klinickou účinnost, obdobnou finasteridu (2). Jsou však zapotřebí další studie, které by prokázaly event. výhody či nevýhody oproti finasteridu.

Inhibitory 5alfa-reduktázy jsou volbou pro pacienty se středními/většími obtížemi, zvětšenou prostatou > 40 ml nebo vyšší hladinou PSA (> 1,5 ng/ml).

Alfablokátory

Obstrukci prostatické uretry u BHP tvoří dvě komponenty: statická, vyvolaná objemem tkáně a dynamická, daná tonusem hladkých svalových vláken žlázy. Prostata má dvojí inervaci, adrenergní a cholinergní. Sympatická (adrenergní) inervace má určující vliv na tonus svalových vláken. Adrenergní receptory jsou ve stěně a hrdle močového měchýře, v prostatě a v uretře zastoupeny nerovnoměrně. Maximum je prokázáno ve stromatu žlázy. Alfa-adrenoreceptory lze prokázat i v hladkém svalstvu jiných orgánových systémů, především kardiovaskulárním. Alfa-1 receptory se vyskytují především v hladké svalovině uropoetického traktu, alfa-2 receptory převažují v hladké svalovině cév. Alfa-1 receptory dělíme dále na subtypy alfa 1A (převážně hrdlo močového měchýře, prostata, uretra), alfa 1B (cévy) a alfa 1D (močový měchýř-detruzor). Všechny tkáně obsahují všechny podtypy avšak v různém procentuálním zastoupení.

Alfablokátory způsobují uvolnění subvezikální obstrukce snížením tonu hladké svaloviny hrdla močového měchýře, prostaty a prostatického pouzdra blokováním alfa-1 receptorů. Alfablokátory mají rychlý nástup účinku (cca 2 týdny), neovlivňují hladinu PSA a minimálně ovlivňují sexuální funkce. Mohou vést k rychlému zlepšení skóre symptomů a rychlosti průtoku moči (9).

Nejčastějšími nežádoucí účinky léčby alfablokátory jsou bolesti hlavy, závratě, únava, posturální hypotenze, periferní otoky a retrográdní ejakulace (9). Tyto účinky jsou dány periferním a také centrálním působením, i když se mnohé z léčiv honosí přívlastkem uroselektivní.

Alfablokátory jsou volbou pro pacienty se středními a velkými obtížemi, s výhodou u pacientů vyžadující rychlou úlevu od obtíží a s převahou iritačních příznaků. Všechny alfablokátory (alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin) mají obdobnou klinickou účinnost. Pokud pacient nepozoruje zlepšení symptomů během 8týdenní léčby, má být léčba ukončena.

Kombinovaná léčba alfablokátorem a inhibitorem 5alfa-reduktázy

Teprve nedávné výsledky multicentrické, randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studie (MTOPS) přinesly odpovědi na otázky, zdali finasterid nebo doxazosin, ať už v monoterapii nebo v kombinaci, mohou zastavit nebo oddálit progresi BHP. Doba sledování souboru 3047 mužů byla 4,5 let. Kombinovaná léčba byla účinnější než monoterapie jedním či druhým preparátem, a to jak v snížení symptomového skóre a zlepšení průtokových poměrů, tak z hlediska snížení rizika akutní močové retence a následného chirurgického výkonu (17).

Studie MTOPS tak přinesla zásadní změnu v náhledu na terapii BHP. Z kombinované léčby alfablokátorem a inhibitorem 5alfa-reduktázy budou pravděpodobně nejvíce těžit pacienti se středními až většími obtížemi, kteří mají prostatu > 4Oml a hladinu PSA > 1,5 ng/ml.

Fytoterapeutika

Fytoterapie se v léčbě symptomů dolních močových cest a benigní hyperplazie prostaty používá již více než 20 let. Mnoho lidí preferuje „přírodní léčbu“, kdy fytoterapie má minimální nežádoucí účinky a řada fytopreparátů jsou volně dostupné ke koupi bez receptu. Fytoterapie (extrakty ze Serenoa repens, z Pygeum africanum a z jiných rostlin) má dle některých studií efekt srovnatelný s alfablokátory či inhibitory 5alfa-reduktázy, kvalitní, randomizované, placebem kontrolované studie k průkazu efektu fytoterapie však zatím provedeny nebyly. U fytoterapie není definována účinná látka ani mechanizmus jejího působení a není definována standardní extrakce z rostlin. Z výše uvedených důvodů není fytoterapie doporučena pro léčbu pacientů s BHP (8).

Literatura:

  1. Andriole GL, Guess HA, Epstein JL et al. Treatment with finasteride preserves usefulness of prostate specific antigen in the detection of prostate cancer: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. PLESS Study Group. Proscar Long-term Efficacy and Safety Study. Urology 1998; 52: 195-201.
  2. Andriole GL, Kirby R. Safety and tolerability of the Dual 5 alpha-Reductase Inhibitor dutasteride in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2003; 44: 82-88.
  3. Barry JJ, Coffey DS, Walsh PC, Ewing LL. The development of human benign prostatic hyperplasia with age. J Urol 1984; 132: 474-479.
  4. Berges RR, Pientka L. Management of the BPH syndrome in Germany: who is treated and how? Eur Urol 1999; 36 (Suppl 3): 21-27.
  5. Bosch JLHR, Hop WCJ, Kirkels WJ, Schröder FH. The international prostate symptom score in a community-based sample of men between fifty-five and seventy-four years of age. Prevalence and correlation of symptoms with age, prostate volume, flow rate and residual urine volume. Br J urol 1995; 75: 622-630.
  6. Boyle P, Gould AL, Roehrborn CG. Prostate volume predicts the outcome of treatment of benign prostatic hyperplasia with finasteride: meta-analysis of randomized clinical trials. Urology 1996; 48: 398-405.
  7. Bruskewitz R, Girman CJ, Fowler J et al. Effect of finasteride on bother and other health-related quality of life aspects associated with benign prostatic hyperplasia. PLESS Study Group. Proscar Long-term Efficacy and Safety Study. Urology 1999; 4: 670-678.
  8. De la Rosette J, Madersbacher S, Alivizatos G. Guidelines on benign prostatic hyperplasia. In: Urological guidelines EAU March 2004 Edition; 7: 53.
  9. Djavan B, Marberger M. Meta-analysis on the efficacy and tolerability of alpha1-adrenoceptor antagonists in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction. Eur Urol 1999; 36(1): 1-13.
  10. Foley SJ, Soloman LZ, Wedderburn AW et al. A prospective study of the natural history of hematuria associated with benign prostatic hyperplasia and the effect of finasteride. J Urol. 2000; 163: 496-498.
  11. Isaacs JT, Coffey DS. Etiology and disease process of benign prostatic hyperplasia. Prostate 1989; (Suppl 2): 33-50.
  12. Kirby RS. The natural history of benign prostatic hyperplasia: what have we learned in the last decade? Urology 2000; 56: 3-6.
  13. Kirby RS et al. Textbook of Benign Prostatic Hyperplasia. Oxford: Isis Medical Media 1996.
  14. Matsumoto AM, Tenover L, McClung M. et al. PLESS Study Group. The long-term effect of specific type II 5alpha-reductase inhibition with finasteride on bone mineral density in men: results of a 4-year placebo controlled trial. J Urol 2002; 167: 2105-2108.
  15. McConnell JD, Wilson JD, George FW et al. Finasteride, an inhibitor of 5alfa-reductase, supresses prostatic dihydrotestosterone in men with benign prostatic hyperplasia. J Clin Endo Metab 1992; 74: 505-550.
  16. McConnell JD, Bruskewitz R, Walsh P et al. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. Finasteride Long-term Efficacy and Safety Study Group. N Engl J Med 1998; 338: 557-563.
  17. McConnell JD. The long term effects of medical therapy on the progression of BPH: Results from the MTOPS trial. J Urol 2002; 167 (4): 265.
  18. Roehrborn CG, Bruskewitz R, Nickel GC et al. Urinary retention in patients with BHP treated with finasteride or placebo over 4 years. Characterization of patients and ultimate outcomes. The PLESS Study Group. Eur Urol 2000; 37: 528-536.
  19. Silver RI, Wiley EL, Thigpen AE et al. Cell type specific expression of steroid 5alfa-reductase 2. J Urol 1994; 152: 438-442.
  20. Wessells H, Roy J, Bannow J et al. PLESS Study Group. Incidence and severity of sexual adverse experiences in finasterides and placebo-treated men with benign prostatic hyperplasia. Urology 2003; 61: 579-584.

Žádné komentáře:

Okomentovat